Η Θεσσαλονίκη ιδρύθηκε το 316 π.Χ. από έναν από τους επιγόνους του Μεγάλου Αλεξάνδρου τον Κάσσανδρο. Ο Κάσσανδρος για να μπορέσει να διεκδικήσει τον θρόνο της Μακεδονίας, παντρεύτηκε την ετεροθαλή αδελφή του Μεγάλου Αλεξάνδρου, τη Θεσσαλονίκη, προς τιμήν της οποίας ίδρυσε την πόλη συνενώνοντας 26 πολίχνες που βρίσκονταν γύρω από το Θερμαϊκό κόλπο.
Οι πρώτες οχυρώσεις της πόλης ξεκίνησαν λίγο μετά την ίδρυσή της, τον 3ο π.Χ. αιώνα. Η ύπαρξη των τειχών πιστοποιείται συν τοις άλλοις από ένα ιστορικό γεγονός: Το 279 π.Χ., όταν οι Κέλτες (Γαλάτες) άρχισαν επιδρομές στην Ελλάδα, αναχαιτίστηκαν μπροστά στα τείχη της πόλης και αναγκάστηκαν να αποχωρήσουν προς νότο, στους Δελφούς και την Αιτωλία.
Το μέγεθος και η έκταση της ελληνιστικής αυτής πόλης δεν έχουν ανιχνευθεί ακόμη επαρκώς. Ελάχιστες αρχαιολογικά αξιοποιήσιμες ενδείξεις και ιστορικές μαρτυρίες σώθηκαν για το αρχικό περιτείχισμα της πόλης και τις πρώιμες ρωμαϊκές φάσεις του.
Τον 2ο π.Χ. αιώνα η πόλη κατακτήθηκε από τους Ρωμαίους, όπως και η υπόλοιπη Ελλάδα. Το 58 π.Χ. ο Κικέρων βρέθηκε στη Θεσσαλονίκη, εξόριστος από τη Ρώμη. Ανέφερε ότι τα τείχη της πόλης ήταν σε κακή κατάσταση και ότι οι κάτοικοι φοβούνταν την επιδρομή των Θρακικών φύλων. Παρά την παρατήρηση αυτή, είναι γνωστό πως οι Θράκες εκδιώχθηκαν έξω από τα τείχη χωρίς κανένα πρόβλημα.